Eficacia y seguridad de tolperisona 50 mg y paracetamol 300 mg. Estudio clínico en fase IV

Introducción

Las lesiones músculo-esqueléticas, son una causa frecuente de la visita médica habitual; sin embargo, en México no existen estadísticas sobre su epidemiología. Existen datos de la prevalencia de fracturas en relación a rodilla, fémur y cadera que fueron causantes de alrededor de 65 mil hospitalizaciones en hombres y aproximadamente 40 mil en mujeres, mientras que en luxaciones y esguinces representaron cerca de 2% del total de hospitalizaciones, según el Sistema Nacional de Salud (1). Los trastornos músculo-esqueléticos incluyen gran número de alteraciones de músculos, tendones, nervios o articulaciones que pueden darse en cualquier zona del cuerpo, aunque las más comunes son las que afectan al cuello, dorso y extremidades superiores. Las condiciones laborales están directamente relacionadas con los trastornos músculo-esqueléticos. En este sentido, los esfuerzos, las posturas o los movimientos durante la actividad laboral pueden estar condicionados, dependiendo de la actividad desempeñada, tanto en el desarrollo de trabajos pesados como en los trabajos sedentarios (2).

El dolor es un proceso activo generado en la periferia y en el sistema nervioso central (SNC) y susceptible de cambios en relación a múltiples modificaciones neuronales. Desde el punto de vista clínico, el sistema somatosensorial alerta al individuo frente a un daño real o potencial (3). Mientras que el dolor somático desempeña una función preventiva de los daños en los tejidos adicionales, también puede ser un problema médico significativo. El dolor neuropático, que normalmente se define como el dolor que resulta de la disfunción del sistema nervioso o el dolor que resulta de lesiones al sistema nervioso, es una razón común para buscar atención médica (3). Por su parte, el dolor caudal del dorso es una de las causas más frecuentes de consulta en atención primaria y, en general, es auto limitativo aunque, el 80% de los pacientes suelen recuperarse en menos de dos semanas, pero más del 20% sufrirán una recaída (4). La inflamación y las lesiones nerviosas contribuyen al desarrollo de dolor crónico, dolor que persiste por largos períodos de tiempo y es probable que más de un tercio de todas las personas sufran una condición dolorosa crónica (4).

Muchos pacientes no responden o no toleran a los tratamientos disponibles por no ser efectivos o tener efectos adversos. Se necesitan agentes farmacológicos mejores y más específicos y estrategias terapéuticas para tratar el dolor, por lo que se han realizado diversos ensayos clínicos que estudian la tolperisona como relajante muscular en diversas patologías, sola y en combinación con el paracetamol (5-8). El objetivo del presente trabajo es determinar la eficacia y seguridad de la formulación combinada de tolperisona (50 mg)-paracetamol (300 mg) cápsulas, en población mexicana en la indicación de relajante muscular y analgésico en el manejo de padecimientos inflamatorios y dolor asociados a aumento en el tono de la musculatura estriada como espasmos musculares, espasmos secundarios a trastornos inflamatorios y no inflamatorios, fibrositis, miositis, artritis, lumbago y tortícolis.

Material y métodos

Se realizó un estudio clínico prospectivo abierto multicéntrico, no comparativo para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de tolperisona (50 mg) y paracetamol (300 mg) en cápsulas, administrada cada ocho horas durante cinco días, en población mexicana en la indicación de relajante muscular y analgésico en el manejo de padecimientos inflamatorios y dolor asociados a aumento en el tono de la musculatura estriada.

Los criterios de inclusión fueron pacientes de cualquier sexo, ambulatorios mayores de 18 y menores de 65 años de edad, que hubieran acudido con diagnóstico de algún trastorno relacionado con la columna cervical, lumbalgia, síndromes del hombro, artrosis, dorsalgia, tendinopatías, esguinces, tortícolis y que hubieran cursado con inflamación y dolor asociado al aumento en el tono de la musculatura estriada, tales como espasmos musculares, al momento de la consulta. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado. Los criterios de exclusión fueron pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de tolperisona o al paracetamol, pacientes con úlcera péptica o con diagnóstico de miastenia gravis, pacientes con alguna enfermedad hepática; en tratamiento con anticoagulantes o que padecieran algún trastorno de coagulación; que hubieran participado en un estudio de investigación en los 30 días anteriores a su entrada a este estudio; pacientes programados para tratamiento quirúrgico u hospitalización durante el estudio; pacientes embarazadas o en período de lactancia. Los pacientes que no presentaron mejoría en el día 7 de iniciado el tratamiento fueron considerados como falla terapéutica y fueron canalizados a tratamientos alternos.

En el estudio se incluyeron 140 pacientes de los cuales 72 (51,2%) fueron mujeres y 68 (48,8%) hombres, con una edad media de 41 (DE: 13) años; un peso medio de 75,28 (DE: 14:29) kg y una talla media de 165,86 (DE: 8,7) cm. Siete pacientes (5,07%) no recibieron tratamiento por no cumplir criterios de inclusión y exclusión y 4 pacientes (2,9%)  fueron eliminados por diferentes motivos, por lo que la muestra quedó integrada por 129 pacientes para tratamiento con la formulación de tolperisona 50 mg y paracetamol 300 mg cada 8 horas durante 5 días. El 23,5% de los pacientes utilizaba medicamentos concomitantes, de los cuales el 34% correspondió al control de enfermedades crónico degenerativas como diabetes mellitus e hipertensión arterial (Tabla 1).

Durante el estudio se llevaron a cabo 3 visitas. En la visita de selección todos los pacientes firmaron el consentimiento informado conforme a lo descrito en las Buenas Prácticas Clínicas. Así mismo, se realizó la exploración física y se le explicaron los procedimientos y cuidados al paciente. Fueron remitidos al laboratorio para pruebas de funcionamiento hepático, biometría hemática, para descartar metahemoglobinemia. Una vez concluidos estos procedimientos, el paciente inició con el tratamiento del estudio.

En la visita 2 (3±1 día) se incluyó la revisión de signos y síntomas, evaluación terapéutica, revisión y documentación en caso de eventos adversos y evaluación de la toma de medicamento. Adicionalmente se llevó a cabo una valoración con la Escala de Likert para determinar la evolución del cuadro clínico, además de la revisión de los datos registrados por el paciente en el diario.

En la visita 3 (7±1 día) se realizó la revisión de signos y síntomas, evaluación terapéutica, evaluación y documentación en caso de eventos adversos y se remitió al paciente al laboratorio para toma de muestras de sangre. Dependiendo de la respuesta terapéutica del paciente se ponderó si se requería una cuarta visita. Adicionalmente se llevó a cabo una valoración con la Escala de Likert para determinar la evolución del cuadro clínico, además de la revisión de los datos registrados por el paciente en el diario.

El tratamiento incluyó la administración de tolperisona 50 mg con paracetamol 300 mg cada 8 horas durante 5 días. Se permitieron los tratamientos concomitantes de enfermedades crónicas a dosis estables tales como diabetes mellitus, hipertensión arterial y otras. No se permitió el uso de terapias alternativas. En cualquier visita, si el paciente presentaba algún evento adverso de cualquier intensidad, se realizó el análisis de causalidad.

La respuesta al tratamiento fue evaluada mediante la siguiente escala: Excelente, se consideró que hubo una clara mejoría con el tratamiento, y ningún síntoma persistió; Buena, consideró una clara mejoría, pero algún síntoma persistió con intensidad leve; Regular, la mejoría fue más o menos buena; Mala, sin cambios, no hubo mejoría y los síntomas persistieron con igual intensidad y Muy Mala, ninguna mejoría, incluso empeoraron el dolor o la inflamación.

El estudio se llevó a cabo bajo las disposiciones que determinaba la regulación sanitaria nacional establecida, incluyendo la aprobación por un Comité de Ética y un Comité de Investigación.

El tamaño de muestra se calculó en base a la tasa de respuesta reportada con un error tipo I de 5%, requiriendo 127 pacientes válidos para análisis con 140 pacientes totales contemplando 10% de excedente por pérdidas. El análisis estadístico referente a los datos iniciales de los pacientes se realizó con metodología descriptiva. El análisis de la población total fue considerado por sexo (masculino y femenino); y por la localización del dolor e inflamación (extremidades, tronco, abdomen, entre otros). Los análisis para criterios de eficacia tales como la evaluación de dolor e inflamación se realizaron con la prueba de chi cuadrada con prueba exacta de Fisher y se considera una p<0.01 para establecer una diferencia estadísticamente significativa. El porcentaje de sujetos con eventos adversos específicos provenientes del tratamiento, fueron resumidos y analizados para cada estrato. Se determinó el análisis de causalidad de todos los eventos adversos a través del algoritmo de Naranjo.

Resultados

En la visita basal no se presentaron diferencias estadísticamente significativas para las evaluaciones iniciales de exploración física (presión arterial, frecuencia respiratoria, frecuencia cardiaca y temperatura corporal), lo que demuestra homogeneidad en la línea basal; tampoco se detectaron diferencias en estas variables de seguridad a lo largo del estudio.

En la medición de la variable primaria, al inicio del estudio todos los pacientes señalaron dolor; en la terapia a 3 días el 50,4% de los pacientes y a los 7 días de iniciado tratamiento el 74,4% de los pacientes no reportaron dolor (p<0,01).

Las contracturas musculares. definidas como movilidad muscular anormal, se presentaron en el 91,5% de los pacientes al inicio del estudio, cifra que disminuyó al 31% al tercer día de tratamiento y se reportaron el 15,5% de los casos con alguna contractura después de siete días de iniciado el tratamiento (p<0,01) (Figura 1).

La satisfacción con el tratamiento fue evaluada al final del estudio y se señaló como el 92,2% de pacientes con calificaciones de excelente y buena, mientras que en el 7,8% la calificó era regular o mala.

En términos de seguridad y con base en los eventos adversos reportados en la muestra de 129 pacientes, 37 de ellos (28,68%) presentaron eventos adversos; en 13 pacientes (10,08%) estos eventos tenían una relación, probable o muy probable, con la administración del medicamento. Once pacientes (8,53%) presentaron eventos adversos con causalidad posiblemente relacionada a la administración del tratamiento y, finalmente, 16 pacientes (12,40%) mostraron eventos adversos con una causalidad dudosa o no relacionada con la administración del tratamiento. No se presentaron eventos adversos serios y el 46% de los eventos adversos recogidos fueron clasificados como esperados, entre ellos, náusea, vómito, dolor abdominal y somnolencia. Los eventos adversos no esperados fueron el 53,5%; entre ellos incluimos mareo, ansiedad, enfermedad ácido-péptica, urgencia para evacuar, diarrea, elevación de gama-glutamil-transferasa, cólico abdominal, cefalea, hipoacusia, alteración del gusto y dolor ocular.

Discusión

En términos de eficacia, los resultados de este estudio multicéntrico mostraron que la administración de la formulación de tolperisona-paracetamol tres veces al día por cinco días demostró de manera estadísticamente significativa actividad como relajante muscular y analgésico en el uso terapéutico para diversos trastornos musculares, descritos previamente, como lo son padecimientos inflamatorios y dolor asociados al aumento del tono de músculo estriado, incluyendo espasmos musculares, espasmos secundarios a estados inflamatorios y no inflamatorios, fibrositis, miositis, artritis, lumbalgia y tortícolis, desapareciendo la contractura muscular en prácticamente el 85% de los pacientes al final del tratamiento (día 5) en más del 84% del total de la población involucrada en el estudio.

Con respecto a seguridad, la formulación en estudio estuvo asociada a eventos adversos en prácticamente 1 de cada 3 pacientes y se determinó una relación causal probable o muy probable en solo 1 de cada 10 pacientes. Por otro lado, se reportaron eventos inesperados (no listados en la información para prescribir autorizada del producto) en prácticamente 1 de cada 2 pacientes, lo cual contribuye en forma muy importante a la confirmación del perfil de seguridad de dicha formulación en población mexicana. Los eventos adversos esperados consistieron en náusea, dolor abdominal, somnolencia y vómito, en orden decreciente de incidencia, mientras que los inesperados fueron cefalea, elevación de GGTP, enfermedad ácido-péptica, mareo, diarrea, alteración del gusto, ansiedad, cólico abdominal, dolor ocular izquierdo, hipoacusia y urgencia para evacuar. En todos estos casos, los pacientes se recuperaron sin secuelas y sin necesidad de suspender el medicamento o abandonar el estudio. Notablemente, no se reportaron eventos adversos serios. Por otro lado, el 92% de los pacientes consideró la satisfacción al tratamiento en el rango de excelente o buena al final del tratamiento. Por lo tanto, el presente estudio demuestra que la formulación tolperisona-paracetamol administrada a corto plazo constituye una terapia eficaz y con buen perfil de seguridad en la población mexicana y representa una estrategia terapéutica adecuada para el manejo de los padecimientos musculoesqueléticos mencionados.

Agradecimientos

Este estudio fue patrocinado por Productos Farmacéuticos, S.A. de C.V. (Chinoin). Los autores agradecen a Carlos Ramos Mundo y a Raúl Lugo Villegas por su ayuda en la preparación de este manuscrito.

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Referencias

1. Gaceta del Senado. Estadística de osteoporosis y lesiones músculo-esqueléticas. N° 152, 2007.; Disponible en: htpp://www.senado.gob.com.mx/gaceta
2. Arenas-Ortiz L, Cantú-Gómez O. Factores de Riesgo musculo-esqueléticos laborales. Med Int (Mex) 2013; 29:370-9.
3. Ferrandiz MM. Fisiopatología del dolor. 2005 Disponible en: www.scartd.org/arxius/fisiodolor06.pdf
4. Omar Mansur (editor). Guía terapéutica de atención primaria. Enfermedades del aparato músculo-esquelético. 2011, Cap 11, 144-9. Disponible en: http://www.infodoctor.org/salek/bcap11.pdf.
5. Vora A. Drug Review: Tolperisone. JAPI. 2010; 58:127-8.
6. Gómez AJM, Romo L. Estudio Clínico de una nueva asociación. (tolperisona + acetaminofén) en contractura de los músculos maceteros. Invest Med Int. 1985; 11:215-7.
7. Melka A, Tekle-Haimanot R, Lambien F. Symptomatic treatment of neurolathyrism whit tolperisone HCL (Mydocalm): a randomized double blind and placebo controlled drug trial. Ethiop Med J. 1997; 35:77-91.
8. Stamenova P, Koytchev R, Kuhn K, Hansen C, Horvath F, Ramm S. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of tolperisone in spasticity following cerebral stroke. Eur J Neurol. 2005; 12:453-61.
9. Bae JW, Kim MJ , Park YS , Myung CS , Jang CG , Lee SY. Considerable interindividual variation in the pharmacokinetics of tolperisone HCI. Int J Clin Pharm Th. 2007; 45:110-3.
10. Forrest JAH, Clements JA, Precott LF. Clinical pharmacokinetics of paracetamol. Clin Pharmacokinet 1982; 7:93-107.

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